初めての分子栄養学～ニコチンパラドックス～

現在、悪魔の様に忌み嫌われている「たばこ」について考えてみましょう

最初にお断りしますが他者に対して喫煙を「推奨」もしくは「禁煙」どちらかを勧めるものではありません。吸うか？吸わないか？は各自の判断です。ただ現在喫煙のデメリットのみが取り上げられ吸わないことが「正義」とされてますが、本当に喫煙にメリットが無いのか？考えていきましょう！

たばこのデメリット

タールの毒性

コールタールを使い、動物に人工的にガンを作ることに成功したのは東京大学の山極勝三郎、市川厚三の両教授です。
この実験の当時ドイツの科学者ルドルフ・ウィルヒョウのガンは刺激によって発生するという仮説を基に、世界中の科学者がこの仮説の検証を行い唯一、山極、市川両教授が人工的にがんを発生させることに成功しました。

その実験内容は、ウサギの耳にコールタールを毎日1年間塗り続けると101匹中7匹にガンが発生した。というものです。
ここから分かることは、
「コールタール」には発ガン性が有る
「コールタール」を原因として発ガンするには大量のコールタールと時間が必要である

ここで間違ってほしくないのは煙草に含まれるタールとはコールタールではなく「木タール」です。
この実験で喫煙と発ガンを関連付けるには無理があるでしょう。

木タールとは

樹木を加熱もしくは乾留することで得られる抽出物で非常に殺菌力が高く最近話題になっている松の葉を加熱して煙を吸引するのも木タールの効果を期待してのことです。なぜかコールタールと木タールを混同されることが多く見受けられるので間違わないようにしましょう！
ただ木タールにも極微量ながら強力な酸化物ベンツピレン（コールタールの約1万分の１の量）を含みますがビタミンＥ、メラトニン等により処理されます。
煙草に含まれる発ガン性物質量で発ガンするには無理であると、初代国立がんセンター生物物理部部長 永田親義博士により突き止められました。
しかし、喫煙者が非喫煙者よりガンをはじめその他病気の発生率が高いことも統計学上の事実です。
ではその原因が「木タール」ではないとしたらいったい何が喫煙者の身体を蝕むのでしょうか？

「ＮＵＴＵＲＥ」（314巻6010号)～たばこの煙はDNAの鎖を切る～永田親義
によると、1本のたばこによりDNAのポリヌクレオチドが3000か所切れるそうです。そのポリヌクレオチドに障害を与える犯人はタールでもなく、ニコチンでもなく過酸化水素だったのです。また喫煙によりヒドロキシラジカルや過酸化脂質その他フリーラジカルを発生させることを突き止めました。そしてこれらがガンをはじめ様々な病気の主な原因と考えられています。

では、喫煙をしなければ過酸化水素やフリーラジカルからDNAを守れるのでしょうか？
答えは「守れません」です。喫煙の有無に関わらず生体内ではミトコンドリアの電子伝達系などでつねに過酸化水素やフリーラジカルは発生しています。
発生した過酸化水素はヘム、マンガン、アミノ酸酵素「カタラーゼ」と「グルタチオンーアスコルビン酸回路」により酸素と水に変えられます。

出典
Wikipediaより
^ Noctor G, Foyer CH (Jun 1998). “ASCORBATE AND GLUTATHIONE: Keeping Active Oxygen Under Control”. Annu Rev Plant Physiol Plant Mol Biol 49: 249–279. doi:10.1146/annurev.arplant.49.1.249. PMID 15012235.

つまり喫煙による害とされるものの一つは過酸化水素を原因としこれは喫煙の有無に関係なく体内で発生するもので、カタラーゼ、グルタチオンーアスコルビン酸回路が正常に働けばその害が発生する確率は低くなります。生体内にはこれ以外にも活性酸素、フリーラジカル除去酵素を持っています。

一酸化炭素の毒性

一酸化炭素はそれ自体に毒性があるのではなく、肺で赤血球中のヘモグロビンと結合して体内の酸素供給能力を妨げ、体内組織細胞の酸素欠乏を招く結果として中毒症状が現れると考えられている。一酸化炭素のヘモグロビンとの結合力は酸素より約300倍も強く、呼吸する空気中に一酸化炭素が0.07％あれば、血液中のヘモグロビンの50％が一酸化炭素と結合し、体内への酸素供給量は半減する。しかし、一酸化炭素とヘモグロビンとの結合は可逆的であり、一酸化炭素を含まない空気中では、血液中の一酸化炭素は呼気中に排出され、ヘモグロビンはもとのように酸素と結合するようになる。応急処置として新鮮な空気中に運搬するのはこのためである。
血液中の一酸化炭素ヘモグロビン量が10％を超えると、生体には酸素不足による影響が現れる。これは100ppm（百万分率）の一酸化炭素を5時間半以上吸入したときに生成される量である。しかし、10％以下でも中枢神経系の機能障害がみられる。これは、20～30ppmの一酸化炭素を4～5時間吸入した際に生ずる一酸化炭素ヘモグロビン量である。したがって、敏速な判断や反応を必要とする作業に従事する者は注意を要する。
また、喫煙と一酸化炭素吸入との関係をみると、非喫煙者では一酸化炭素ヘモグロビン量は0.6～0.8％であるのに対し、1日20本程度の喫煙で3～6％、ヘビースモーカーでは5～10％にも達するので注意する必要がある。

日本大百科全書（ニッポニカ）より引用
このように一酸化炭素は酸素と結びつきやすい為「喫煙」をされる方は鼻呼吸による酸素の取り込みが大切でしょう。
ニコチン、毒性、致死量～以前は３０～６０ｍｇとされてましたがこれは100年以上前のいい加減な実験から推定されていて、現在では５００～１０００ｍｇが致死量とされています。たばこを水に浸けて飲めば危険ですが、喫煙程度のニコチン摂取ではこのような毒性は心配いりません。
精神毒性～依存性薬物ではあるが、依存性薬物の中で唯一毒性が認められない。

発ガン性

ここもよく誤解されてますが、ニコチンには発ガン性は有りません。
ニコチンの生理作用
報酬系への作用
腹側被蓋野にあるニコチン性アセチルコリン受容体と結合してドーパミン、βエンドルフィンを放出し幸福感が生じる。
ドーパミンはＤ2受容体と結合して幸福感を生み出すのですが、結合状態が長く続くとＤ2受容体が機能を失い（ダウンレギュレーション）、幸福感を求めてさらにドーパミンを放出するものを欲しがるようになる。

食欲との関係

通常レプチンがドーパミン分泌を抑制し、Ⅾ2受容体との結合を解除するが、レプチン抵抗性があると解除されず食欲刺激が継続する。レプチンはインスリンの過剰分泌により抵抗性をもちます。砂糖、ブドウ糖化糖液、トランス脂肪酸（スナック菓子、ケーキ、エナジードリンクや過剰な糖質）による報酬系の刺激は肥満をはじめ様々な病気の原因となりますが、ニコチンによる報酬系の刺激はアロステリック的に制御されＤ2受容体のダウンレギュレーションは起こさず、レプチンを介さずＤ2受容体へのドーパミン結合を解除します。

認知能力の向上

ランダム化比較試験において認知能力向上と脳血流の増加が認められています。認知能力とは一般的に知能検査で測定できる能力で記憶・思考・判断・理解・計算・学習など能力の向上が認められてるということです。ゴルゴ13が狙撃依頼を受けるときに必ずシガリロを吸うのは理にかなっているんですね(笑)

記憶学習は、脳内の高度機能によってなされていることはいうまでもなく、最近その学習記憶にかかわる神経として、脳内コリン作動性神経系が注目されています。
記憶学習能力は加齢とともに衰え、主に脳内コリン作動性神経系の機能低下が原因と言われてます。記憶障害の著しいアルツハイマー型痴呆症の患者の脳においては、アセチルコリンが低下し、またこの疾患での剖検例では、前脳基底核のマイネルト核で神経変性が観察されている。この部分は大脳皮質にコリン作動性神経を投射している起始部でもあり、この部分の変性はコリン作動性神経系にかかわる脳機能に影響を及ぼします。

一方、たばこの主成分のニコチンは、脳内のnAChRに作用して、コリン作動性神経系、ノルエピネフリン作動性神経系さらにはドパミン作動性神経系に亢進的に作用します。これらのことは、ニコチンはアセチルコリン作動性神経系の亢進を起こし、低下した記憶学習を亢進させる可能性があるということです。

ラットによる動物実験によると長期間コリン欠乏食で飼育したラットで脳アセチルコリン欠乏動物を作製し、学習記憶能力の低下をみている。このような動物で、ニコチンは認知機能の有意な改善を示している。さらに、老化促進マウスの学習記憶低下状態でも、ニコチンは改善作用を示すという。また、老化促進マウスにおいて脳ヒスタミン低下時の認知機能抑制に対して拮抗し、これらのことより、ニコチンはヒスタミンを含む多くの脳内神経伝達物質の放出をうながし、学習記憶機能を改善する可能性があるとしている。いずれにしても、この促進効果には、ニコチンのアセチルコリン作動性神経への作用機構が考えられている。

運動量の増加

喫煙は、心理的緊張または意識レベルを高め、精神的活動を亢進させることはよく知られており、また繰り返し行動を容易に持続させるという。意識レベルをよく表わす脳波をみると、喫煙時はα波の脳波が減少し、注意状態時に出現するβ波が増加する傾向がある。一方、動物（ラット）の自発運動に対しては、ニコチン皮下投与は対照群よりもその活動性を亢進させ、その作用は投与直後より現われ、10分近く持続する。Clarke17）は、ニコチンによる自発運動量の増加が中枢移行性の高いメカミルアミンにより抑制されることをみており、中枢性のニコチン受容体の関与を明らかにしている。一方、ニコチンはドパミン作動性神経系に影響を及ぼし、自発運動の調節にも関係しているという。つまりニコチンは脳の活動を活発にし集中力を高め運動量を増やすのです。

仕事したくないな～なんかやる気でないな～家事やらなきゃなんて時にニコチンは役に立つかも（笑）

交感神経系への作用

副腎髄質に作用してアドレナリン分泌促進し、血圧、血糖値の上昇、発汗がおきる。アドレナリンの作用として以下があります。

心筋収縮力上昇
心臓、肝臓、骨格筋の血管拡張
皮膚、粘膜の血管収縮
消化管運動低下
気管支平滑筋弛緩等です。

闘争逃走反応の主役ですね。
アドレナリンだけが分泌されるのではなくドーパミン～ノルアドレナリン～アドレナリンがニコチン摂取により増えることが確認されています。

内分泌系への作用

喫煙は脳下垂体のホルモン系機能に影響する。
下垂体成長ホルモンの分泌機構と、それに対するニコチンの影響が報告されている。下垂体成長ホルモン（GH）の分泌調節機構は、視床下部の分泌促進因子（GHRH）と抑制因子（ソマトスタチン：SRIF）により二重の影響を受けており、さらにそれは上位下位中枢により種々の神経伝達物質を介して制御されているといわれています。

神経ペプチドによる下垂体成長ホルモン分泌調節機構において、新しい神経ペプチドのガラニンを用いて脳内ニコチン受容体の関与を研究。ガラニンは小腸から単離される神経ペプチドで、消化管をはじめとして、脳内では間脳視床下部および下垂体にも局在する29個のアミノ酸よりなるペプチドで、その局在性より視床下部および下垂体における神経機能が注目されている。ガラニンの脳内投与は下垂体のGH分泌に対して促進的に作用し、その作用は抗GHRH血清前処理によって拮抗され、さらに特異的に脳内ニコチン受容体を遮断するネオスルガトキシンによって拮抗される。このことより、ガラニンのGH分泌亢進作用にはニコチン受容体が関係しているものと考えられている。

ニコチンはこの視床下部-下垂体系のニコチン受容体に作用して、下垂体からのGH分泌を促進していることが分かります。

ガラニンのGHRH放出促進以外に、コリン作動性機構と同様に、視床下部ソマトスタチンの放出を抑制するGH分泌機構も存在することも指摘している。すなわち、中枢性ニコチン性コリン作動性神経機構がアドレナリンα2受容体に関係し、ソマトスタチンの放出を抑制していること、またそのα2受容体機構にセロトニン作動性機構が関係していることも示唆している。

これらの研究結果によりニコチンはＡＤＨＤ、強迫性障害、統合失調症、うつ病など認知能力や行動の制御に問題が疾患に対して治療効果が有ることが認められています。

免疫系への作用

免疫の基本的な情報についてはnote免疫初級編をご覧下さい。
▶サイトカインと視床下部・下垂体・副腎皮質系に及ぼす影響
脳神経・内分泌系に影響しているものにサイトカインがあり、その一つのIL-1は中枢性に作用して、睡眠誘発、発熱、摂食抑制作用を示し、副腎皮質刺激ホルモンおよび同ホルモン放出因子の分泌亢進などにも関与しています。

IL-1βの血中ACTHの分泌作用に対するニコチンの作用を詳細に検討した結果、ニコチンの反復投与はdesensitizationを起こし、IL-1βによるACTH上昇を抑制させることを確認している。さらに、この作用はメカミルアミンで抑制されることより、血中IL-1βによるACTH分泌に対するニコチンの抑制作用には、ニコチン受容体が関係していることを明らかにしている。

ニコチンの慢性的投与ラットで、IL-1β投与後のACTH、CRH反応が低下していることから、喫煙はコルチゾールの分泌に大きく関わっています。

ガン細胞アポトーシス誘導

ニコチンはTNFの産生を促進せず、高濃度で逆に抑制します。また、ニコチンはヒト骨髄性白血病細胞の増殖を抑制するが、これらの細胞を成熟マクロファージや好中球へは分化誘導しなかったという。一方、高濃度のニコチンはこれら細胞のDNAの断片化を誘導した。しかし、末梢由来の単核球や多形核白血球のDNAおよびほかの培養細胞のDNAの断片化は誘導しません。また、この断片化は、アスコルビン酸によっても抑制されない。これらのことより、ニコチンは培養ヒト単核球においてTNFの産生を促進しないこと、さらに、ある種の癌化した細胞の細胞死を誘導することが分かっています。現在ガンの原因をたばこに押し付けていますがガン細胞のアポトーシス誘導するという真逆の研究結果が出すね。

煙草とビタミンⅭ

疫学調査より、喫煙者は非喫煙者にくらべて血液中アスコルビン酸濃度が低く、体内のアスコルビン酸代謝速度もかなり速いことがいわれている。
受動喫煙下のラットにおいて、アスコルビン酸の尿中排泄量、血漿中および臓器中濃度を調べ、アスコルビン酸の上昇を認めたことから、喫煙によるアスコルビン酸合成能の促進を示唆している。ヒトでは、肝臓における薬物代謝酵素の活性上昇のことも考えると、喫煙時には生体のアスコルビン酸要求量が増加していると推測されていますので、グルタチオンーアスコルビン酸回路が活発に働くため喫煙者はよりビタミンⅭの摂取が重要になりますね！

クレブス回路への作用

私は半ば本気で「たばこからATP合成してる」というのですが、聞いた方は本気にせず喫煙者の戯言とおもわれていますが・・・・・
ニコチンは煙草葉内では、リンゴ酸、クエン酸として存在します。
そうです！皆さんおなじみのクレブス回路にニコチンは影響します！

全般クエン酸回路

リンゴ酸ーアスパラギン酸シャトル
真核生物における酸化的リン酸化のため、解糖系で生成した電子を半透過性のミトコンドリア内膜を通して移動させる生化学系である。この電子は、ミトコンドリアの電子伝達系に入ってATPを生成する。ミトコンドリア内膜は、電子伝達系の主要な還元剤であるNADHを通さないため、シャトル系が必要である。これを回避するために、リンゴ酸が膜を通過して還元剤を運ぶ。

煙草に含まれるリンゴ酸はⅮ体ですが、森北出版「化学辞典 第2版」によると化学的性質はⅬ体とほとんど変わらないので、生体での反応もⅬ体、Ⅾ体による違いはなさそうです。

ＣＹＰファミリーへの作用

ニコチンは肝臓での薬物代謝を行うシトクロムP４５０（ピーフォーフィフティ）の発現を誘導します。
これは薬の影響が少なくなる、つまり効き目が薄くなると同時に副作用も軽減することが考えられます。これをメリットと捉えるか？デメリットと捉えるか？
しかしCYP450が働く際ヒドロキシラジカルが発生しますのでその対策は必要ですよ！

ニコチンとの拮抗作用

ビタミンB1にはニコチンに対する拮抗作用が有ります。
ネスビットパラドックス
ニコチンによる様々な生理的作用はアロステリックに作用します。
最初はニコチン摂取により興奮作用や様々な機能が亢進しますが、生理的限界で鎮静作用や機能低下させホメオスタシスを維持します。ですので喫煙本数はそれほど影響しないと考えられます。

ナイアシンへの変換

ニコチンは硝酸と結びつきニコチン酸（ナイアシン）に変換されます。
では喫煙により体内に取り込まれたニコチンが硝酸と反応してナイアシンに変換されるのか？
香川大学 掛川教授によると煙草のアルカロイドであるニコチンがニコチン酸に変換されることは無いそうです

ここまでで、タバコにはメリット、デメリットが有ることが理解できたと思います。特にデメリットのほとんどは活性酸素をはじめフリーラジカルに有ります。この除去が出来ている、正しい呼吸方法が出来ている条件下での喫煙にはそれほどの害はないのです。
特にニコチンに関してはメリットが多いので、ニコチンパッチやニコチンガムを使用する方法も１つの選択肢でしょう。

参考文献

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